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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

坚定历史自信 增强历史主动******

　　习近平总书记在党的二十大报告中强调：“全党同志务必不忘初心、牢记使命，务必谦虚谨慎、艰苦奋斗，务必敢于斗争、善于斗争，坚定历史自信，增强历史主动，谱写新时代中国特色社会主义更加绚丽的华章。”坚定历史自信，是一个政党、一个国家、一个民族勇毅前行、开拓奋进的强大精神力量；增强历史主动，是一个政党、一个国家、一个民族把握历史发展大势、抓住历史变革时机，奋发有为、锐意进取的重要制胜法宝。新时代新征程，不断夺取全面建设社会主义现代化国家新胜利，必须牢记“三个务必”，贯通理解苦难辉煌的过去、日新月异的现在、光明宏大的未来，坚定历史自信，增强历史主动，谱写新时代中国特色社会主义更加绚丽的华章。

　　中国共产党具有坚定历史自信、增强历史主动的强大底气

　　习近平总书记指出：“历史在人民探索和奋斗中造就了中国共产党，我们党团结带领人民又造就了历史悠久的中华文明新的历史辉煌。”100多年来，中国共产党团结带领中国人民书写了中华民族几千年历史上最恢宏的史诗，深刻改变了近代以后中华民族发展的方向和进程，深刻改变了中国人民和中华民族的前途和命运，深刻改变了世界发展的趋势和格局，为中国人民、中华民族、马克思主义、人类进步事业作出了卓越贡献。这一最恢宏的史诗，铸就了中国共产党无比坚定的历史自信，也彰显了中国共产党把握历史主动的高超能力。

　　中国共产党的历史自信与历史主动，源自马克思主义的真理力量和实践力量。习近平总书记在党的二十大报告中指出：“中国共产党为什么能，中国特色社会主义为什么好，归根到底是马克思主义行，是中国化时代化的马克思主义行。”这一重要论断深刻揭示了思想的力量。一种思想理论，能够让人们始终坚定历史自信、增强历史主动，是因为它始终占据着真理和道义的制高点。马克思主义作为整个人类精神的精华，是正确认识历史的理论，揭示了人类社会发展的规律；是科学指引未来的理论，指明了人类寻求自身解放的道路。在人类思想史上，没有一种思想理论像马克思主义那样对人类产生如此广泛而深刻的影响。中国共产党的历史自信与历史主动，源自马克思主义的真理力量和实践力量，源自中国化时代化的马克思主义的真理力量和实践力量。100多年来，我们党坚持把马克思主义写在自己的旗帜上，不断推进马克思主义中国化时代化，用马克思主义中国化时代化的科学理论引领实践，取得了举世瞩目的伟大成就。党的十八大以来，以习近平同志为主要代表的中国共产党人，坚持把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，创立了习近平新时代中国特色社会主义思想。习近平新时代中国特色社会主义思想是当代中国马克思主义、二十一世纪马克思主义，是中华文化和中国精神的时代精华，科学回答了中国之问、世界之问、人民之问、时代之问，在指引新时代的伟大实践中彰显出强大的真理力量和实践力量。新时代十年党和国家事业取得历史性成就、发生历史性变革，根本在于有以习近平同志为核心的党中央坚强领导，在于有习近平新时代中国特色社会主义思想科学指引。有习近平新时代中国特色社会主义思想作为我们认识世界和改造世界的强大思想武器，我们的历史自信更加坚定、历史主动愈益增强。

　　中国共产党的历史自信与历史主动，源自党无比坚强的领导力。习近平总书记指出：“中国共产党所具有的无比坚强的领导力，是风雨来袭时中国人民最可靠的主心骨。”中国共产党是先进的马克思主义政党，在团结带领中国人民进行革命、建设、改革的伟大实践中，形成了强大的政治领导力、思想引领力、群众组织力、社会号召力。正是这种无比坚强的领导力，让中国共产党能够坚定历史自信、增强历史主动。我们党无比坚强的领导力，突出体现为党中央集中统一领导。党的十八大以来，习近平总书记作为党中央的核心、全党的核心，在风云变幻中举旗定向、掌舵领航，在大战大考中指挥若定、运筹帷幄，在惊涛骇浪中力挽狂澜、砥柱中流。在以习近平同志为核心的党中央坚强领导下，我们采取一系列战略性举措，推进一系列变革性实践，实现一系列突破性进展，取得一系列标志性成果，经受住了来自政治、经济、意识形态、自然界等方面的风险挑战考验，党和国家事业取得历史性成就、发生历史性变革，推动我国迈上全面建设社会主义现代化国家新征程。新时代十年，在习近平总书记亲自谋划、亲自部署、亲自推动下，党中央权威和集中统一领导得到有力保证，党的领导制度体系不断完善，党的领导方式更加科学，党把方向、谋大局、定政策、促改革的能力不断提高，总揽全局、协调各方的领导核心作用充分发挥。实践已经并将继续证明，只要全党深刻领悟“两个确立”的决定性意义，更加自觉地维护习近平总书记党中央的核心、全党的核心地位，更加自觉地维护以习近平同志为核心的党中央权威和集中统一领导，只要全党全国各族人民在党的旗帜下团结成“一块坚硬的钢铁”，我们这个百年大党就能不断坚定历史自信、增强历史主动。

　　中国共产党的历史自信与历史主动，源自人民群众的拥护支持。习近平总书记指出：“人民是历史的创造者，是决定党和国家前途命运的根本力量。”马克思主义政党作为历史活动的主体，其历史自信和历史主动不是抽象的，而是具体的；不是空中楼阁，而是有着深厚的根基。100多年来，中国共产党在进取中突破、于挫折中奋起、从总结中提高，从来都对历史前途抱有坚定的信心，对完成历史任务抱有必胜的信念，就是因为始终得到人民群众的拥护和支持。撼山易，撼中国人民难。红军时期，人民群众就是党和人民军队的铜墙铁壁；抗日战争时期，我们党广泛发动群众，使日本侵略者陷入了人民战争的汪洋大海；淮海战役胜利是靠老百姓用小车推出来的，渡江战役胜利是靠老百姓用小船划出来的；社会主义革命和建设的成就是人民群众干出来的；改革开放的历史伟剧是亿万人民群众主演的。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央坚持人民至上，坚持一切为了人民、一切依靠人民，念民之所忧，行民之所盼，团结带领全国各族人民不懈奋斗。新时代的伟大成就，是党和人民一道拼出来、干出来、奋斗出来的。历史充分表明，人民群众是我们党的根基、血脉和力量源泉，是我们始终坚定历史自信、增强历史主动最为坚实的基础。只要我们党紧紧依靠人民创造历史，从人民实践创造和发展要求中获得前进动力，就能信心百倍推进中华民族从站起来、富起来到强起来的伟大飞跃。

　　中国共产党的历史自信与历史主动，源自党在艰辛奋斗中创造的伟大成就。习近平总书记指出：“没有中国共产党，就没有新中国，就没有中华民族伟大复兴。”历史和人民选择了中国共产党，中国共产党也没有辜负历史和人民的选择。100多年来，中国共产党团结带领中国人民以“为有牺牲多壮志，敢教日月换新天”的大无畏气概，创造了新民主主义革命的伟大成就、社会主义革命和建设的伟大成就、改革开放和社会主义现代化建设的伟大成就、新时代中国特色社会主义的伟大成就，创造了令人刮目相看的人间奇迹。特别是新时代十年，我们打赢了人类历史上规模最大的脱贫攻坚战，近1亿农村贫困人口实现脱贫，历史性地解决了绝对贫困问题；我国经济实力实现历史性跃升，经济总量占世界经济的比重达18.5%，稳居世界第二位；载人航天、探月探火、深海深地探测、超级计算机、卫星导航、量子信息等取得重大成果，进入创新型国家行列；建成世界上规模最大的教育体系、社会保障体系、医疗卫生体系，教育普及水平实现历史性跨越，基本养老保险覆盖10.4亿人，基本医疗保险参保率稳定在95%……党领导人民取得的伟大成就，为实现中华民族伟大复兴提供了更为完善的制度保证、更为坚实的物质基础、更为主动的精神力量。百余年非凡奋斗，标注着一个国家波澜壮阔的发展进步，熔铸着一个政党广泛深厚的自信自强。“度之往事，验之来事”。取得了一个又一个伟大历史成就、创造了一个又一个人间奇迹的中国共产党，必将以更加坚定的历史自信、更加强烈的历史主动创造新的更大的奇迹。

　　坚定历史自信、增强历史主动，才能走好新的赶考之路

　　“自信人生二百年，会当水击三千里。”历史是一个从昨天走到今天再走到明天的过程。坚定历史自信、增强历史主动，目的是为了创造新的历史伟业。习近平总书记指出：“实现中国梦是一场历史接力赛”。今天，中国共产党已经团结带领中国人民完成脱贫攻坚、全面建成小康社会的历史任务，实现了第一个百年奋斗目标，正在全面建设社会主义现代化国家新征程上朝着实现中华民族伟大复兴的宏伟目标继续前进。全面建设社会主义现代化国家是一项伟大而艰巨的事业，前途光明，任重道远。只有坚定历史自信、增强历史主动，才能走好新的赶考之路。

　　坚定“四个自信”、夺取新时代中国特色社会主义新的伟大胜利的必然要求。党的二十大强调高举中国特色社会主义伟大旗帜，这就要求我们在新的赶考之路上坚定中国特色社会主义道路自信、理论自信、制度自信、文化自信。“四个自信”不是无源之水、无本之木，而是建立在坚定的历史自信基础之上。对历史进程的认识越全面，对历史规律的把握越深刻，党的历史智慧越丰富，对前途的掌握就越主动。只有坚定历史自信，我们才能坚持道不变、志不改，既不走封闭僵化的老路，也不走改旗易帜的邪路，坚定不移走中国特色社会主义道路。夺取新时代中国特色社会主义新的伟大胜利，是一个长期艰巨的历史过程，必须增强历史主动。我们既要咬定青山不放松、风雨无阻向前进，以行百里者半九十的清醒不懈推进中华民族伟大复兴；又要立足现实，把握好每个阶段的历史大势，做好当下的事情，坚持把国家和民族发展放在自己力量的基点上，坚持把中国发展进步的命运牢牢掌握在自己手中。

　　抓住战略机遇、以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴的必然要求。100多年来，中国共产党团结带领中国人民所进行的一切奋斗，就是为了把我国建设成为现代化强国，实现中华民族伟大复兴。新时代新征程，走好新的赶考之路，就要坚持以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。在新中国成立特别是改革开放以来长期探索和实践基础上，经过党的十八大以来在理论和实践上的创新突破，我们党成功推进和拓展了中国式现代化。我们要坚定历史自信，深刻认识到中国式现代化理论是对西方现代化理论的超越，深刻把握中国式现代化的中国特色、本质要求和必须牢牢把握的重大原则。以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴，必须善于抓住和用好各种战略机遇。当前，我国发展仍具有诸多战略性的有利条件，仍然处于重要战略机遇期。但也应看到，随着国内外环境发生深刻复杂变化，战略机遇的内涵也有了新的发展变化，而且历史性的机遇往往稍纵即逝，机不可失、时不再来。只有增强历史主动，准确识变、科学应变、主动求变，勇于开顶风船，善于化危为机，紧紧抓住战略机遇，顺势而为、奋发有为，才能全面建成社会主义现代化强国、实现第二个百年奋斗目标。

　　应对风险挑战、经受风高浪急甚至惊涛骇浪重大考验的必然要求。我们这样一个大国的现代化，不可能顺顺当当实现。越是接近民族复兴，越会充满风险挑战乃至惊涛骇浪。当前，世界百年未有之大变局加速演进，我国发展进入战略机遇和风险挑战并存、不确定难预料因素增多的时期，各种“黑天鹅”“灰犀牛”事件随时可能发生。我们面临的各种斗争不是短期的而是长期的，至少要伴随我们实现第二个百年奋斗目标全过程。走好新的赶考之路，在中华民族伟大复兴关键时期攻坚克难、砥砺奋进，团结带领中国人民用新的伟大奋斗创造新的伟业，必须坚定历史自信、增强历史主动。只有坚定历史自信，才能保持战略定力，在乱云飞渡中确保我国社会主义现代化建设正确方向，推动我国经济社会发展向着既定目标前进；才能在风险挑战面前砥砺胆识，精准研判、妥善应对来自各方面的风险挑战考验。只有增强历史主动，才能把战略的坚定性和策略的灵活性结合起来，既把方向、抓大事、谋长远，又抓准抓好工作的切入点和着力点，以战略定力和策略活力应变局、育新机、开新局；才能知难而进、迎难而上，全力战胜前进道路上各种困难和挑战，依靠顽强斗争打开事业发展新天地，开创属于我们这一代人的历史伟业。

　　在新时代新征程上不断坚定历史自信、增强历史主动

　　坚定历史自信不是骄傲自满，增强历史主动是为了更好前进。习近平总书记指出：“全面建成小康社会，实现第一个百年奋斗目标，在中国共产党奋斗史、新中国发展史、中华民族文明史上都具有里程碑意义。同时，我们必须认识到，这只是我们迈向中华民族伟大复兴的关键一步，我们决不能骄傲自满、止步不前”。新时代新征程，我们必须坚定历史自信、增强历史主动，为实现第二个百年奋斗目标、实现中华民族伟大复兴而奋力拼搏。

　　全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，夯实坚定历史自信、增强历史主动的思想根基。拥有马克思主义科学理论指导是我们党坚定信仰信念、把握历史主动的根本所在。坚定历史自信、增强历史主动，赢得优势、赢得未来，一刻都不能没有正确思想指引。习近平新时代中国特色社会主义思想科学回答了新时代坚持和发展什么样的中国特色社会主义、怎样坚持和发展中国特色社会主义，建设什么样的社会主义现代化强国、怎样建设社会主义现代化强国，建设什么样的长期执政的马克思主义政党、怎样建设长期执政的马克思主义政党等重大时代课题，是全党全国人民为实现中华民族伟大复兴而奋斗的行动指南。我们要全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，把握好其世界观和方法论，坚持好、运用好贯穿其中的立场观点方法，不断夯实坚定历史自信、增强历史主动的思想根基，更好从历史长河、时代大潮、全球风云中分析演变机理、探究历史规律，提出因应的战略策略，增强工作的系统性、预见性、创造性，确保党和国家事业在历史前进的逻辑中前进、在时代发展的潮流中发展。

　　坚持做到“三个务必”，在焕发更为强烈的历史自觉和主动精神中坚定历史自信、增强历史主动。坚定历史自信、增强历史主动，建立在对历史发展潮流全面认识的基础之上，深刻体现历史主体的主观能动性，充分彰显历史自觉和主动精神。习近平总书记在党的二十大报告中向全党同志提出的“三个务必”，不仅是对我们党100多年来历史经验、优良传统、精神品格等的高度凝练，更是对新时代新征程进一步坚定历史自信、增强历史主动的新的更高要求。“三个务必”是一个有机统一的整体，让新时代的中国共产党人焕发出更为强烈的历史自觉和主动精神。要清醒认识到，当前我们所处的是一个船到中流浪更急、人到半山路更陡的时候，务必不忘初心、牢记使命，把不忘初心、牢记使命作为加强党的建设的永恒课题，作为全体党员、干部的终身课题；务必谦虚谨慎、艰苦奋斗，保持创业初期那种励精图治的精神状态，在长期执政中要节俭内敛、敬终如始，在承平时期要严以治吏、防腐戒奢，在重大变革关头要顺乎潮流、顺应民心；务必敢于斗争、善于斗争，保持过去革命战争时期的革命热情和拼命精神，在机遇面前主动出击，在困难面前迎难而上，在风险面前积极应对。

　　走好“五个必由之路”，在把握历史规律中坚定历史自信、增强历史主动。对历史规律的把握越深刻，对时与势的判断就会越准确，对历史前途的掌握就会越主动。习近平总书记在党的二十大报告中强调“五个必由之路”，要求全党“必须倍加珍惜、始终坚持，咬定青山不放松，引领和保障中国特色社会主义巍巍巨轮乘风破浪、行稳致远”。“五个必由之路”是我们党在长期实践中得出的至关紧要的规律性认识，是关乎党和国家事业发展的历史规律总结。历史规律可以映照现实、远观未来，能够让我们看清楚过去为什么成功、弄明白未来怎样才能继续成功，进而坚定历史自信、增强历史主动。全党必须牢记，坚持党的全面领导是坚持和发展中国特色社会主义的必由之路，中国特色社会主义是实现中华民族伟大复兴的必由之路，团结奋斗是中国人民创造历史伟业的必由之路，贯彻新发展理念是新时代我国发展壮大的必由之路，全面从严治党是党永葆生机活力、走好新的赶考之路的必由之路，矢志不渝、笃行不怠，不断创造不负时代、不负人民的业绩。

　　对百年奋斗历史最好的致敬，是书写新的奋斗历史。新征程是充满光荣和梦想的远征。走过百年辉煌历程的中国共产党，具有无比坚定的历史自信；立志于中华民族千秋伟业的中国共产党，焕发出更为强烈的历史自觉和主动精神。又踏层峰辟新天，更扬云帆立潮头。只要我们更加紧密地团结在以习近平同志为核心的党中央周围，全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，弘扬伟大建党精神，牢记“三个务必”，坚定历史自信，增强历史主动，踔厉奋发、勇毅前行，就一定能把党的二十大擘画的宏伟蓝图变为现实，谱写新时代中国特色社会主义更加绚丽的华章。（任理轩）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）